Équipe P. Delmas

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Aurélie Giamarchi soutient sa thèse

Soutenance : Salle des thèses de la faculté de médecine secteur nord

Les récepteurs-canaux polycystines : assemblage moléculaire et fonctions

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est la plus fréquente des néphropathies héréditaires. Cette pathologie se caractérise par la présence de kystes volumineux conduisant, à terme, à une insuffisance rénale. La PKRAD est induite par la mutation des gènes, PKD1 et PKD2, codant respectivement pour la polycystine-1 (PC1), un récepteur orphelin à 11 segments transmembranaires, et la polycystine-2 (PC2), un membre de la famille des canaux TRP. Il a été proposé que ces deux protéines s’associent au sein d’un complexe multimoléculaire dans les cils primaires des cellules épithéliales rénales. La perte de fonction de ces complexes est invoquée dans la PKRAD. Mon travail de thèse, combinant des approches de biologie moléculaire, de biophysique moléculaire in vitro et de physiologie intégrative in vivo, a eu pour objectif d’étudier les fonctions des polycystines et d’identifier les déterminants structuraux nécessaires à la formation des complexes polycystines. Nous avons identifié un nouveau domaine coiled-coil dans l’extrémité cytosolique de PC2 qui agit comme un domaine d’homodimérisation. Nous montrons que la dimérisation du C-terminus de PC2 est une étape obligatoire de la formation des complexes PC1/PC2 mais pas de l’assemblage des canaux PC2. L’introduction de mutations dans le domaine d’homodimérisation bloque la formation des complexes PC1/PC2 et génère un phénotype kystique chez le zebrafish. Nos travaux montrent également que PC2 forme, en s’associant avec TRPC1, un nouveau canal aux propriétés biophysiques et pharmacologiques distinctes des canaux originels. Ce nouveau canal PC2/TRPC1 semble être impliqué dans les fonctions de chémoception des cils primaires.

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