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Soutenance de tèse : Nicloas Vallée (UMR - MD2, (...)

Nicolas Vallée soutiendra sa thèse de DOCTORAT DE L’UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE L’ENVIRONNEMENT Spécialité : Neurochimie et neurophysiologie en conditions extrêmes :

NARCOSE A L’AZOTE : MODULATION DE LA NEUROTRANSMISSION STRIATALE CHEZ LE RAT & IMPLICATION DES CANAUX POTASSIQUES TREK-1 CHEZ LA SOURIS

Chez l’homme, l’augmentation de pression partielle d’azote dans l’organisme induit un syndrome neurologique nommé "narcose à l’azote". Les troubles narcotiques induits par les gaz inertes sous pression affectent, entre autres, le raisonnement, la mémoire et la vigilance. Chez l’animal de laboratoire, les études précédentes ont mis en évidence une altération des voies dopaminergiques nigrostriées, en relation avec la perturbation de la neurotransmission GABAergique. Par analogie avec les mécanismes anesthésiques, il a été suggéré qu’une baisse des taux de glutamate striatal, modulé par la production de monoxyde d’azote, pourrait intervenir dans l’occurrence des troubles narcotiques. Dès lors, nous pouvons formuler l’hypothèse que l’apparition des troubles nerveux serait consécutive à la saturation de l’organisme en gaz inertes, lesquels, soit se fixeraient de manière allostérique sur des récepteurs membranaires spécifiques, soit perturberaient l’organisation de la bicouche lipidique, en fonction de leur coefficient de liposolubilité, soit réorganiseraient les molécules d’eau, au contact des phospholipides et modifieraient de surcroît l’hydratation protéique. La récente mise au point de souris transgéniques dépourvues de canaux transmembranaires mécanosensibles, régulant l’excitabilité membranaire, offre un outil de choix pour l’appréhension de l’influence des gaz inertes sur l’état de fluidité membranaire. Les gaz inertes sous pression sont susceptibles d’étirer la membrane, et de diminuer ainsi l’excitabilité cellulaire en ouvrant les canaux potassiques TREK-1. Les résultats obtenus montrent que les souris TREK-1-/-, par rapport aux souris sauvages TREK-1+/+, présentent un seuil de résistance accru face au pouvoir incapacitant des gaz inertes sous pression. L’ouverture des canaux potassiques TREK-1 serait une cause possible de la diminution des taux striataux de glutamate, des métabolites du monoxyde d’azote et de dopamine, mesurés par HPLC sur les microdialysats cérébraux de rats, exposés à un mélange respiratoire azote-oxygène à 30 atm. Les stimulations proximales (au NMDA) ou distales (au Saclofen et KCl) du striatum n’ont pas permis de rétablir les taux de référence du glutamate extracellulaire. En revanche, ces expériences ont permis d’écarter le rôle précurseur que pourrait avoir la dopamine dans l’occurrence des symptômes narcotiques. La modification des taux extracellulaires de la glutamine, de l’asparagine, et des métabolites de la dopamine, nous renseigne sur l’état de perturbation des mécanismes intracellulaires, probablement en relation avec la baisse de l’excitabilité cellulaire. La théorie d’action diffuse des gaz inertes, de Meyer-Overton et Miller, expliquerait, pour partie, le rôle primordial que joue le canal TREK-1, retranscrivant les altérations membranaires, dans l’apparition des perturbations neurochimiques striatales constatées sous narcose aux gaz inertes.

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