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équipe Rivera

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Interactions neurone-glie dans la dégénérescence neuronale

Membres de l’équipe

- Michel KHRESTCHATISKY, Chercheur CNRS, Responsable d’équipe
- Santiago RIVERA, Chercheur CNRS, Responsable d’équipe
- Evelyne TREMBLAY, Chercheur INSERM
- Lotfi FERHAT, chercheur INSERM
- Anne BERNARD, Ingénieur
- Eliane Charrat, Technicienne
- Yatma GUEYE, Etudiant en Thèse
- Adlane OULD-YAHOUI, Etudiant en Thèse
- Walid SBAI, Etudiant en Thèse

Les Métalloprotéases Matricielles (MMPs) et leurs Inhibiteurs Endogènes (TIMPs) dans la Physiopathologie du Système Nerveux Central
- L’équilibre entre protéases et inhibiteurs est un facteur clef pour appréhender la physiopathologie de nombreux tissus y compris le système nerveux central (SNC). Les métalloprotéases matricielles (MMPs) contrôlent par clivage protéolytique l’activité de nombreuses protéines extracellulaires (protéoglycans, laminine, collagenes) et péricellulaires (CAMs, récepteurs…). En conséquence, MMPs et TIMPs sont impliqués dans la communication intercellulaire, en particulier dans les processus inflammatoires (voir Rivera et al., 2004, Med & Sci).
- Notre équipe a démontré pour la première fois que le système MMP/TIMP est régulé dans les lésions et le remodelage tissulaire associé à l’hyperactivité neuronale et l’excitotoxicité dans des modèles animaux d’épilepsie (Rivera et al., 1997) ou d’ischémie cérébrale (Rivera et al., 2002). Nous avons développé la zymographie in situ sur des coupes de cerveau ou sur cellules vivantes et démontré l’induction de l’activité protéolytique dans diverses cellules neurales dans le décours de la pathologie (Jourquin et al., 2003). Nous avons aussi démontré que MMP-9 est cytotoxique pour les neurones hippocampiques (Jourquin et al., 2003) et MMP-2 est nécessaire pour la migration astocytaire en association avec le cytosquelette d’actine et des integrines. Nous avons également montré que des souris déficientes en TIMP-1 sont résistantes à la mort neuronale excitotoxique et présentent un bourgeonnement axonal réduit après épilepsie (Jourquin et al., 2005). Ces souris mutantes présentent par ailleurs de déficits d’apprentissage dans des conditions physiologiques. Nous avons en définitive des preuves que l’altération de l’équilibre MMP/TIMP, in vivo et in vitro a des effets très importants dans la physiopathologie du SNC.
- Notre objectif présent et futur est d’approfondir dans l’étude des mécanismes d’action des MMPs et des TIMPs dans la pathologie, la plasticité et la réparation dans le contexte de leur contrôle du microenvironnement neural et de la relation entre neurones et cellules gliales. Dans ce but nous utilisons des techniques de biologie cellulaire et moléculaire, neuroanatomie fonctionnelle, biochimie, imagerie cellulaire et protémique.

Mots clefs : neurobiologie moléculaire et cellulaire, métalloprotéases matricielles, hippocampe, matrice extracellulaire, excitotoxicité, neuroplasticité, bourgeonnement axonal, apprentissage, glie, inflammation, réparation tissulaire, CNS dégradome.

Publications récentes

- Bi R, Rong Y, Bernard A, Khrestchatisky M, Baudry M.(2000). Src-mediated tyrosine phosphorylation of NR2 subunits of N-methyl-D-aspartate receptors protects from calpain-mediated truncation of their C-terminal domains.J Biol Chem. 275:26477-83. PMID : 10846184.
- Rong Y, Lu X, Bernard A, Khrestchatisky M, Baudry M. (2001). Tyrosine phosphorylation of ionotropic glutamate receptors by Fyn or Src differentially modulates their susceptibility to calpain and enhances their binding to spectrin and PSD-95. J Neurochem. 79:382-90. PMID : 11677266.
- Khrestchatisky M and Rivera S (2002). Le double jeu des métalloprotéases. Biofutur.
- Rivera S, Ogier C, Jourquin J, Timsit S, Szklarczyk A.W, Miller K, Gearing A.J.H, Kaczmarek L and Khrestchatisky M. (2002) Gelatinase B and TIMP-1 are regulated in a cell- and time dependent manner in association with neuronal demise and glial reactivity after global forebrain ischemia. Eur J Neurosci. 15 : 19-32. PMID : 11860503.
- Jourquin J, Tremblay E, Décanis N, Charton G, Hanessian S, Chollet A-M, Le Diguardher T, Khrestchatisky M and Rivera S. (2003). Neuronal activity-dependent increase of net matrix metalloproteinase activity is associated with MMP-9 neurotoxicity after kainate. Eur J Neurosci 18:1-11. PMID : 14511330.
- Khrestchatisky K Jourquin J, Ogier C, Charton, Tremblay E et Rivera S (2003) Mes métalloprotéases de la matrice et leurs inhibiteurs, des modulateurs des interactions neuro-immunes et des processus physipathologiques dans le système nerveux. J Soc Biol, 197:133-144.
- Rivera S, Jourquin J, Ogier C, Bernard A, Charton G, Tremblay E et Khrestchatisky M (2004) Le Système MMP/TIMP dans la Physiopathologie du Système Nerveux. Med & Sci 20:55-60. PMID : 14770364.
- Munkeby BH, Borke WB, Bjornland K, Sikkeland LIB, Borge GIA, Lomo J, Rivera S, Khrestchatisky M, Halvorsen, Saugstad OD (2005) Resuscitation of hypoxic piglets with 100% O2 increases pulmonary metalloproteinases and IL-8. Pediatric Res 58:542-548. PMID : 16148071.
- Jourquin J, Tremblay E, Chaillan FA, Marchetti E, Roman F, Soloway PD, Dive V, Yiotakis A, Bernard A, Khrestchatisky M and Rivera S (2005). Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) modulates neuronal death, axonal plasticity and learning and memory. Eur. J. Neurosci. 22 : 2569-2578. PMID : 16307599.
- Ogier C, Creidy R, Boucraut J, Soloway P, Khrestchatisky M and Rivera S (2005) Astrocyte reactivity to Fas activation is attenuated in TIMP-1 deficient mice. An in vitro study. BMC Neuroscience 6 : 68. PMID : 16316466
- Ogier C, Bernard A, Chollet AM, Le Diguardher T, Hanessian S, Charton C, Khrestchatisky M and Rivera S (2006). Matrix Metalloproteinase-2 (MMP-2) regulates astrocyte motility in connection with the actin cytoskeleton and integrins. Glia (in press).
- F.A. Chaillan, S. Rivera, E. Marchetti, J. Jourquin, P.D. Soloway, Z. Werb, M. Khrestchatisky, and F.S. Roman Involvement of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in learning and memory in mice. (Submitted).

Collaborations

- Zena Werb UCSF, San Francisco, USA http://www.ucsf.edu/pibs/faculty/werb.html
- Paul Soloway Cornell University, Ithaca, NY, USA http://www.people.cornell.edu/pages/pds28/
- Lesczek Kaczmarek, Nencki Institute, Warsaw, Poland http://neurogene.nencki.gov.pl/tiscult.htm
- Vincent Dive, DIEP, CEA/Saclay, France http://www-dsv.cea.fr/content/cea/esp_info/recherche/cea_bio/cea_bio18/dive18.htm
- Berit Munkeby & Ola Didrik Saugstad, Rickhospitalet, Oslo, Norway http://folk.uio.no/olas/CV/CV/cv_1.html
- Stephen Hanessian. University of Montréal, Montréal, Canada. http://osiris.corg.umontreal.ca/
- François Roman, Neurobiologie des Processus Mnésiques – UMR 6149 CNRS, Marseille, France http://www.up.univ-mrs.fr/document.php?pagendx=185&project=umr_6149

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