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Thèmes de recherche

Neurogenèse

La neurogenèse constitue le thème central des travaux de recherche de l’équipe. Quelle modification épigénétique permet d’expliquer les altérations de neurogenèse observées chez des animaux adultes qui ont été exposés au cours de la période pré/postnatale à des signaux olfactifs ou à une carence nutritionnelle ? Quels sont les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les anomalies de neurogenèse qui surviennent au cours du développement chez des patients autistes ? Quels rôles jouent les molécules de l’immunité dans la neurogenèse permanente observée dans le système olfactif ? Comment les cellules souches et les cellules engainantes de la muqueuse olfactive peuvent-elles accroître la neurogenèse chez des patients paraplégiques ou souffrant d’une maladie neurodégénérative ? Telles sont quelques unes des questions auxquelles nous essayons d’apporter une réponse. Les études actuellement en cours peuvent être classées sous deux grandes têtes de chapitre : A) Le phénomène d’empreinte au cours du développement cérébral ; B) La neurogenèse olfactive et la réparation du cerveau

Membres de l’équipe

- François Féron, Professeur, Responsable d’équipe
- Madeleine Erard-Garcia, Chercheur INSERM
- El Chérif Ibrahim, Chercheur CNRS
- Jean Jacques Remy, Chercheur INRA
- John Bianco, Post-doc
- Andrea Abreu, Etudiant en Thèse
- Olivier Alluin, Etudiant en Thèse
- Raoul Belzeaux, Médecin, Etudiant
- Jean François Chabas, Médecin, Etudiant
- Emmanuel Nivet, Etudiant en Thèse

A-Empreinte et développement du cerveau

1. L’empreinte olfactive chez C. Elegans (Jean Jacques Remy)

L’empreinte olfactive est un processus de mémorisation permanente d’une odeur qui, après avoir été présentée au jeune animal durant une période très restreinte du développement, modifie le comportement de l’adulte lorsque ce dernier se retrouve dans un environnement contenant cette même odeur. Nous avons mis en évidence la présence d’une empreinte olfactive chez Caenorhabditis elegans et montré qu’une seule paire d’interneurones intervient dans la mise en place de l’empreinte. Nous étudions actuellement les mécanismes moléculaires qui interviennent dans l’empreinte olfactive (http://elegans.swmed.edu/).
- Collaborateurs Oliver Hobert, Columbia University, New York, USA http://cpmcnet.columbia.edu/dept/gsas/biochem/labs/hobert/index.html
- Publication récente Rémy JJ and Hobert O (2005) An interneuronal chemoreceptor required for olfactory imprinting in C. elegans. Science, 29 July, 309 : 787-790
- Financement INRA, CNRS

2. Déficience maternelle en vitamine D et Sclérose en Plaques (Andrea Abreu, El Chérif Ibrahim, François Féron)

Des facteurs génétiques et environnementaux contribuent à l’apparition de la Sclérose en Plaques (SEP). Des études épidémiologiques ont permis d’identifier une déficience prénatale en vitamine D comme un facteur de risque. Nous avons montré qu’une carence maternelle en vitamine D modifie le développement cérébral et a des répercussions sur le comportement de l’animal adulte. Actuellement, nous évaluons les conséquences de l’hypovitaminose maternelle sur la tolérance immunologique de la descendance et sa susceptibilité à développer des symptômes proches de ceux observés dans la SEP.
- Collaborateurs
Darryl Eyles, Tom Burne, John McGrath, University of Queensland, Brisbane, Australia. http://www.qcsr.uq.edu.au/devneuro.htm
Frédéric Jehan, Michèle Garabedian, Inserm U561, Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris. http://www.gc2id-univ-paris5.org/EAD/folder.2005-05-23.6874454945/ead.2005-06-01.3364480019
François Roman, Université Aix Marseille I, Marseille. http://www.up.univ-mrs.fr/document.php?project=umr_6149&locale=fr&level1=660adb5b66fe133282eccb86a2ebfbbe&level2=1&doc=eq2_accueil
José Boucraut, NICN, IFR Jean Roche, Marseille
- Publications récentes
Féron F, Burne THJ, Brown J, Smith E, McGrath JJ, Mackay-Sim A, Eyles D (2005) Developmental vitamin D3 deficiency alters the adult rat brain. Brain Res Bull, 65(2) : 141-48.
Burne THJ, Féron F, Brown J, Eyles DW, McGrath JJ and Mackay-Sim A (2004). Combined prenatal and chronic postnatal vitamin D deficiency in rats impairs prepulse inhibition of acoustic startle. Physiology and Behavior, 81(4):651-5.
Mackay-Sim A, Féron F, Eyles D, Burne T and McGrath J (2004). Schizophrenia, vitamin D and brain development. Int Rev Neurobiol., 59:351-80.
McGrath JJ, Féron F, Burne THJ, Mackay-Sim A and Eyles DW (2004). Vitamin D3 and implications for brain development. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 89-90(1-5):557-60.
Eyles D, Brown J, Mackay-Sim A, McGrath J, Féron F. (2003) Vitamin D3 and brain development. Neuroscience, 118 : 641-653.
- Financement ARSEP, CNRS

3. Les cellules neurales olfactives, un outil diagnostique pour les maladies dûes à un développement anormal du système nerveux (Raoul Belzeaux, El Chérif Ibrahim, François Féron)

Jusqu’à ce jour, les anomalies moléculaires des maladies du système nerveux central ont été étudiées en utilisant des échantillons de cerveau prélevés post mortem. Ce matériel d’étude a toutefois de nombreuses limitations. La mort induit des changements cellulaires et moléculaires rapides et l’inévitable variation interindividuelle du délai entre la mort et l’extraction du tissu introduit un biais important. De plus, les données cliniques et personnelles de chacun des patients, auxquels des médicaments ont été généralement administrés sur de longues périodes, sont souvent limitées voire inexistantes. Enfin, il est très rare qu’un échantillon puisse être prélevé en parallèle chez des membres de la famille non atteints par la maladie (par exemple, chez les deux représentants d’une paire de vrais jumeaux discordants). L’utilisation de la muqueuse olfactive située dans la cavité nasale permet cependant de surmonter tout ou partie de ces difficultés. Ce neuro-épithélium est facilement accessible et la collecte de biopsies ne nuit pas au sens de l’olfaction. Il se renouvelle en permanence et peut donc servir de modèle pour l’étude des anomalies cellulaires et moléculaires qui pourraient être associées à des maladies dûes à un développement anormal du système nerveux.
- Collaborateurs
Bruno Gepner, Service Pédo-Psychiatrie, Hôpital Montperrin, Aix en Provence. http://www.lpl.univ-aix.fr/lpl/personnel/staff.htm
Jacques Magnan, Service ORL, Hôpital Nord, Marseille.
Patrick Dessi, Service ORL, Hôpital La Timone, Marseille.
Jean Naudin, Department of Psychiatry, La Timone Hospital, Marseille. http://www.timone.univ-mrs.fr/medecine/recherche/Annuaire/Web/AZORIN_89.htm
- Publications
McCurdy RD, Féron F, Perry C, Chant DC, McLean D, Matigian N, Hayward NK, McGrath JJ, Mackay-Sim A. (2005) Cell cycle alterations in biopsied olfactory neuroepithelium in schizophrenia and bipolar I disorder using cell culture and gene expression analyses. Schizophrenia Research (in press)
Perry C, Féron F, Mackay-Sim A, McCurdy R, Hirning M, Chant D, McGrath J. (2002) Olfactory neural cells – An untapped diagnostic and therapeutic resource. Laryngoscope 112(4) : 603-7.
Féron F, Perry C, Wiseman M, Mc Grath J and Mackay-Sim A. (1999) Altered adhesion, proliferation and death in neural cultures from adults with schizophrenia. Schizophrenia Research 40(3) : 211-217
- Financement Fondation de France, CNRS

B. Neurogenèse olfactive et réparation neuronale

1. Rôle des molécules du CMH dans la neurogenèse olfactive (El Chérif Ibrahim, Jean Jacques Remy)

Le neuroepithelium olfactif est renouvelé en permanence, y compris chez les humains. C’est un très bon modèle pour étudier les facteurs et les molécules impliqués dans la neurogenèse et dans les interactions neurone-glie. Il a été montré que plusieurs molecules du système immunitaire sont exprimées dans le cerveau en dévoloppement ou au cours de certaines pathologies. Nous étudions actuellement le rôle de ces molécules durant la neurogenèse olfactive, que ce soit dans les conditions normales ou après lésion. Par ailleurs, nous nous intéressons à la régulation de la transcription des pools d’ARNm situés dans les boutons dendritiques.

- Collaborateurs
Robin Reed, Harvard Medical School, Boston, USA. http://cellbio.med.harvard.edu/faculty/reed/
Chris Burge, MIT, Cambridge, USA. http://genes.mit.edu/burgelab/
Pascale Durbec, IBDM, Marseille. http://www.agl.univ-mrs.fr/ibdm.php
Roland Salesse, Marie-Annick Persuy, Neurobiologie de l’olfaction et de la prise alimentaire, INRA, Jouy-en-josas. http://nopa.jouy.inra.fr/
- Publications
Ibrahim EC, Schaal TD, Hertel KJ, Reed R, Maniatis T (2005). Serine/arginine-rich protein-dependent suppression of exon skipping by exonic splicing enhancers. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102 : 5002-5007
McCurdy R, Féron F, McGrath J, Mackay-Sim A. Regulation of adult olfactory neurogenesis by insulin-like growth factor-I. (2005) European Journal of Neuroscience, 22(7):1581-8
Ibrahim EC, Guerra N, Terrier-Lacombe MJ, Angevin E, Chouaib S, Carosella ED, Caignard A, Paul P (2001). Tumor specific up-regulation of the nonclassical class I antigen HLA-G expression in renal carcinoma. Cancer Research 61 : 6838-6845.
Hsu P, Yu F, Féron F, Pickles J, Sneesby K, Mackay-Sim A (2001) Basic fibroblast growth factor and fibroblast growth factor receptors in adult olfactory epithelium. Brain Research 896(1-2):188-97.
Newman M, Féron F and Mackay-Sim A (2000) Growth factor regulation of neurogenesis in adult olfactory epithelium. Neuroscience 99(2) : 343-350
Féron F, Vincent A, Mackay-Sim A (1999) Dopamine promotes differentiation of olfactory neuron in vitro. Brain Research 845(2):252-259.
- Financement INRA, CNRS

2. Thérapie cellulaire

Transplantation autologue de cellules engainantes olfactives dans des modèles animaux de paraplégie et chez des humains

La muqueuse olfactive, située dans la cavité nasale, est un tissu particulièrement attractif. Outre son rôle dans la reconnaissance des odeurs, le neuroépithélium olfactif se caractérise par une production continue de nouveaux neurones qui remplacent ceux qui ont été endommagés par les agents pathogènes, la pollution… Les neurones néo-formés émettent un axone qui va rejoindre sa cible, le bulbe olfactif. Au cours de ce processus de maturation, le neurone est aidé par des cellules gliales, appelées cellules engainantes olfactives, qui nourrissent et guident l’axone. Plusieurs équipes dans le monde, dont la nôtre, ont purifié les cellules engainantes et les ont injectées dans la moelle épinière de rats paraplégiques. Nous avons observé une récupération partielle de la locomotion et une amélioration de la conduction électrique. Les résultats obtenus avec les modèles animaux étaient si encourageants que nous avons mis en place le premier essai clinique de phase I basé sur la transplantation autologue de cellules engainantes chez trois patients paraplégiques. En parallèle, nous poursuivons nos recherches chez l’animal afin d’améliorer la récupération motrice et sensorielle, aussi bien dans un modèle de transection de la moelle épinière que dans un modèle de section d’un nerf périphérique.
- Collaborateurs
Alan Mackay-Sim, Griffith University, Brisbane, Australia. http://www.gu.edu.au/school/bbs/content_mackay.html
Patrick Decherchi, UPRES EA 3285, STAPS, Marseille. http://www.physiologie.staps.univ-mrs.fr/
Pascal Zenatti, Centre de Recherche Hyperbarie Appliquée aux Handicaps, Marseille. http://crhah.perso.cegetel.net/
Guy Magalon, Department of Plastic and Repair Surgery, Université Aix Marseille II, Marseille. http://www.timone.univ-mrs.fr/medecine/recherche/Annuaire/Web/MAGALON_102.htm
Jacques Magnan, Service ORL, Hôpital Nord, Marseille.
Patrick Dessi, Service ORL, Hôpital La Timone, Marseille.
- Publications
Féron F, Perry C, Cochrane J, Licina P, Nowitzke A, Urquhart S, Geraghty T and Mackay-Sim A (2005) Autologous olfactory ensheathing cell transplantation in human spinal cord injury. Brain, Oct 11.
Bianco J, Perry C, Harkin D, Mackay-Sim A, Féron F. (2004) Neurotrophin 3 promotes purification and proliferation of olfactory ensheathing cells from human nose. Glia, 45(2) : 111-23
- Financement AFM, Alarme, Demain Debout, Fondation de l’Avenir, NRJ Foundation, Fondation Intermarché, CNRS

Transplantation de cellules souches adultes de la muqueuse olfactive dans des modèles animaux d’amnésie, d’ischémie cérébrale et de la maladie de Huntington (Karine Nguyen, Emmanuel Nivet, François Féron)

La muqueuse olfactive contient également des cellules souches neurales qui peuvent être utilisées pour réparer le système nerveux. Dans le contexte d’une collaboration internationale, nous avons développé une méthode pour cultiver les cellules souches olfactives de rat et d’humain, y compris chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Les cellules souches peuvent être différenciées en neurones dopaminergiques et transplantées, différenciées ou non, dans des modèles animaux des maladies de Parkinson et Huntington. Actuellement, nous étudions le devenir des cellules souches olfactives après transplantation dans des modèles rongeurs d’amnésie post-lésionelle et d’ischémie cérébrale. L’accessibilité du tissu olfactif périphérique chez tout être humain rend possibles la collecte de ce tissu et la transplantation autologue de cellules souches adultes dans les aires cérébrales affectées par le traumatisme ou la maladie.
- Collaborateurs
Wayne Murrell, Alan Mackay-Sim, Griffith University, Brisbane, Australia. http://www.gu.edu.au/school/bbs/content_mackay.html
François Roman, Université Aix Marseille I, Marseille. http://www.up.univ-mrs.fr/document.php?project=umr_6149&locale=fr&level1=660adb5b66fe133282eccb86a2ebfbbe&level2=1&doc=eq2_accueil
Jean Philippe Azulay, Department of Neurology and Neuromuscular Diseases, La Timone Hospital, Marseille. http://www.timone.univ-mrs.fr/medecine/recherche/Annuaire/Web/POUGET_47.htm
Jacques Magnan, Service ORL, Hôpital Nord, Marseille.
Patrick Dessi, Service ORL, Hôpital La Timone, Marseille.
Santiago Rivera, Michel Khrestchatisky, NICN, IFR Jean Roche, Marseille.
Société Bioalternatives, Gençay. http://www.bioalternatives.com/pages/1.asp
- Publications Féron F*, Murrell W*, Wetzig A, Cameron N, Splatt K, Bellette B, Bianco, J, Perry C, Lee G, Mackay-Sim A (2005) Multipotent stem cells from adult olfactory mucosa. Developmental Dynamics, 233(2):496-515 *equally contributing authors
- Financement AP-HM, CNRS

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