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Jacques Fantini

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Interactions moléculaires et systèmes membranaires

Depuis 2002, notre recherche vise à caractériser les différents modes d’interaction lipide-lipide et lipide-protéine au sein des membranes biologiques, ainsi que les conséquences de ces interactions sur les fonctions membranaires.

Depuis 2002, notre recherche vise à caractériser les différents modes d’interaction lipide-lipide et lipide-protéine au sein des membranes biologiques, ainsi que les conséquences de ces interactions sur les fonctions membranaires.

Dans ce contexte, nous avons découvert un domaine protéique, appelé SBD (sphingolipid-binding domain), permettant à des protéines très diverses (cellulaires et/ou exprimées par des agents pathogènes) de s’associer avec les microdomaines membranaires enrichis en cholestérol et sphingolipides (les radeaux lipidiques ou “rafts”). Ce domaine, que nous avons notamment identifié dans la protéine PrP, la glycoprotéine de surface gp120 du VIH-1 et le peptide β-amyloïde de la maladie d’Alzheimer, est un motif structural possédant une forte affinité pour les glycosphingolipides tels que le galactosylcéramide (GalCer). Ce motif est constitué d’une structure en boucle présentant au moins un acide aminé aromatique exposé au solvant. L’interaction moléculaire entre la protéine et les glycosphingolipides (GSL) implique un arrangement géométrique entre ce cycle aromatique et la face apolaire d’un résidu de galactose d’un GSL (interaction de stacking CH-Pi). En combinant les résultats de superposition de structure (analyse combinatoire) et de modélisation moléculaire (dynamique moléculaire), nous avons élaboré un algorithme permettant d’identifier ce domaine à partir de la séquence de toute protéine d’intérêt. D’autre part, nous avons proposé le concept de lipide chaperon selon lequel les interactions du domaine SBD avec les sphingolipides des rafts permettent aux protéines concernées d’acquérir et/ou de conserver leur conformation native. Ce concept a pu être appliqué aux changements conformationnels (transition α→ β) intervenant dans des maladies neurodégénératives (Alzheimer, Creutzfeldt-Jakob) ou infectieuses (prions, VIH, bactéries pathogènes, toxines). Nos compétences dans ces domaines seront exploitées dans des projets collaboratifs sur le système nerveux avec les autres équipes du CRN2M (notamment l’équipe de José Boucraut). De nombreuses collaborations nationales et internationales sur ces sujets sont également en cours.

Notre équipe regroupe aujourd’hui des biochimistes (Henri Chahinian, Jacques Fantini), des biologistes moléculaires (Nouara Yahi, Xiao-Jun Guo), des biologistes cellulaires (Marc Maresca, Nadira Taïeb, Roselyne Tournaire) et un physiologiste (Eric Di Pasquale). Tous les membres de l’équipe ont en commun un intérêt majeur pour l’étude des phénomènes membranaires, à différents niveaux d’intégration (du moléculaire au physiologique). Forts de cette expérience et de nos domaines de compétences propres, nous avons choisi de focaliser nos recherches sur les fonctions régulatrices des lipides dans le système nerveux. Les fonctions végétatives sont particulièrement concernées, puisque l’on sait aujourd’hui que les médiateurs lipidiques de la famille des endocannabinoïdes (comme l’anandamide) exercent un contrôle important sur la régulation de la prise alimentaire. Cependant, les mécanismes neurobiologiques impliqués dans ce type de régulation sont méconnus. L’originalité de notre approche est de prendre en compte la nature physicochimique particulière de ces médiateurs lipidiques (insolubilité dans l’eau, nécessité de transporteurs protéiques, interactions avec d’autres lipides dans les phases micellaires ou membranaires) à chaque niveau d’investigation (moléculaire, cellulaire et physiologique).

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