Laboratoire Ouafik

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Le projet développé au sein de l’EMI 0359 a pour but d’explorer le rôle des hormones, des neuropeptides, et des facteurs de croissance amidés du côté C-terminal dans le développement et la croissance des tumeurs solides. L’étude se focalise surtout sur les boucles autocrines et/ou paracrines impliquant la cellule tumorale et son micro-environnement.

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EMI 0359 INSERM

Les gliomes sont les tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central et représentent plus de la moitié des tumeurs primitives intracrâniennes de l’adulte, avec un pronostic toujours mauvais. La plupart d’entre eux ont d’emblée un pronostic mauvais associé a un haut grade histopronostique (gliome malin) alors que les gliomes de bas grade progressent vers la malignité en quelques années. Le phénotype malin des gliomes est caractérisé par une forte invasivité locale qui fait en grande partie le pronostic de ces tumeurs. Si les gliomes malins ont constitué un des premiers champs d’application des thérapeutiques ciblées, les résultats restent très controversés, voire décevants. Plusieurs stratégies ont été développées ciblant les cellules endothéliales (immunotoxines, peptides proapoptotiques), les facteurs angiogéniques ou leur récepteur. En revanche, une voie peu étudiée est celle impliquant les neuropeptides produits par les cellules tumorales ayant un impact sur l’organisation d’une néoangiogenèse fonctionnelle associée ou non à des effets prolifératifs.

Parmi ces neuropeptides, l’adrénomédulline (AM), dont l’expression est corrélée à l’agressivité des tumeurs gliales, représente un maillon « clé » dans les interactions entre les cellules tumorales gliales et les cellules du microenvironnement. L’hypothèse selon laquelle l’AM participerait à la progression des tumeurs gliales via les récepteurs CRLR/RAMP2, CRLR/RAMP3 s’est vérifiée in vitro et in vivo. Par la suite, des preuves de l’effet de l’AM sur la vascularisation tumorale ont été apportées. La poursuite de l’étude de ses effets sur les cellules endothéliales et, par voie de conséquence, sur l’angiogenèse tumorale représente une voie de recherche stimulante pour élaborer les meilleures stratégies pour neutraliser l’AM, à des fins antiprolifératives et anti-angiogéniques. Dans ce contexte, une meilleure connaissance des mécanismes de régulation de l’expression du gène de l’AM et de la traduction de l’AM, permettra d’envisager de nouvelles stratégies d’inhibition de sa production. Il paraît en effet opportun de chercher à contrôler la syntèse et/ou la production de l’AM dans des situations pathologiques où elle est fortement exprimée. Dans la pathologie tumorale prostatique, l’expression de l’AM est associée aux tumeurs de grade élevé et à l’acquisition du phénotype neuroendocrine (NE) dans les cellules prostatiques hormono-dépendantes, suggérant un rôle de ce peptide dans la différenciation NE du cancer de la prostate.

Dans toute recherche sur les tumeurs, le but est d’améliorer le traitement et la prise en charge du patient. Pour ce faire, la recherche intègre des approches multiples, différentes et complémentaires testées in vitro sur des modèles cellulaires puis in vivo sur des tumeurs développées chez l’animal, la première étape étant le choix de la cible : facteur de croissance, facteur angiogénique d’invasion, de migration, neuropeptides.

Dans ce but, la thématique de l’E359 se focalise sur le rôle et la régulation de l’AM dans la progression tumorale. Notre projet fait appel à diverses techniques (histologiques, immunologiques, biochimiques, moléculaires) mais surtout, il permet d’aborder l’analyse des tumeurs gliales sous plusieurs aspects et vise :

• L’action de l’AM sur les cellules tumorales dans la perspective de définir les différents partenaires susceptibles d’interagir avec l’AM : facteur(s) de croissance et leur(s) récepteur(s), facteur(s) angiogénique(s) et leur(s) récepteur(s).

• Définir les voies de signalisation mises en jeu par l’AM dans les cellules tumorales et/ou les cellules endothéliales.

• Le rôle de l’AM dans les interactions entre la cellule tumorale et le microenvironnement (cellules endothéliales, pericytes, protéines de la matrice extracellulaire).

• Les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l’expression de l’AM sous hypoxie.

Les résultats combinés issus de ces recherches et montrant le rôle potentiel de l’AM dans le contrôle de phénomènes biologiques impliqués dans la migration des cellules et dans leur capacité d’invasion pourraient déboucher sur des approches thérapeutiques originales dans le cas de cancers particulièrement agressifs.

Retombées en santé publique L’ensemble des résultats issus d’une collaboration recherche fondamentale-transfert clinique et praticiens hospitaliers a mis en évidence le rôle essentiel de l’AM dans les communications cellulaires entre le compartiment tumoral et l’environnement péritumoral. L’AM constitue donc une voie de contrôle privilégiée en vue d’une application thérapeutique. En effet, une molécule agissant sur une nouvelle cible, pourrait avoir un intérêt majeur, en complétant l’arsenal thérapeutique actuellement utilisé dans la pathologie tumorale, seule ou en association avec d’autres agents (anti-angiogéniques, cytotoxiques, hormonothérapie…). La technique SiRNA in vivo est une nouvelle approche thérapeutique émergeante à ce jour. Un potentiel thérapeutique particulier pour les SiRNAs peut être envisagé pour des cibles résistantes aux drogues ou aux thérapies traditionnelles. Ce système pourra être utilisé dans l’étude du rôle de l’Adrénomédulline in vivo.

Activités valorisables, Licences, Brevets : Contrats de recherche avec les laboratoires Sanofi-Aventis.

Mots Clés Adrénomédulline, hypoxie, différenciation neuroendocrinienne, glioblastomes, cancer de la prostate.

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