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Soutenance de thèse de Morgane PERTUIT

La soutenance de thèse aura lieu le mardi 22 Décembre 2009 à 14h30 dans la salle des thèses de la Faculté de Médecine, Secteur Nord.

RESUME

Le rôle central des MAPKinases ERK1/2 dans la physiopathologie somatotrope : implication des altérations de Gs alpha

L’objectif de ce travail a été de rechercher les protéines jouant un rôle clé dans les interactions entre les cascades de signalisation contrôlant la physiologie somatotrope et leurs altérations dans un contexte physiopathologique. Dans la lignée somatolactotrope GH4C1, nous montrons que la voie des MAPK ERK1/2, qui dialogue avec la voie de l’AMPc dialogue aussi avec celle de la PI3K. Le module PI3K/Akt/Rap1/Raf-1 exerce un double effet sur la cascade des MAPK et sur la sécrétion de prolactine (PRL) : un rôle répresseur en conditions basales et activateur dans les cellules stimulées par l’IGF-1. Des altérations de la voie de l’AMPc (oncogène gsp et surexpression de Gsα) sont associées à la pathologie somatotrope. Dans des lignées GH4C1 d’expression conditionnelle de Gsα, nous montrons pour la première fois que la surexpression de Gsα ou l’expression de l’oncogène gsp induit une activation chronique de la cascade ERK associée à une activation chronique de l’activité des promoteurs des gènes de la PRL et de la GH. Nous montrons que les désordres induits par l’oncogène gsp perturbent la sensibilité de réponse des cellules au VIP mais pas celle à l’EGF. Ils impliquent la voie PKA/AMPc et les kinases Src. Nous montrons que l’expression de l’oncogène induit une activation des protéines Ras et Rap1 qui participent conjointement à l’hyperactivation de la cascade ERK et celle du promoteur de la PRL. De manière intéressante la GTPase Ras qui joue un rôle répresseur dans le contrôle physiologique de l’activité du gène de la PRL par la voie de l’AMPc devient activatrice dans un contexte physiopathologique en présence de l’oncogène gsp. Ces résultats montrent que la cascade ERK joue un rôle central dans la régulation de la physiologie et de la physiopathologie somatotrope.

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