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Rôle du canal sodium Nav1.9 dans l’excitabilité des (...)

Soutenance le mercredi 21 mars 2007 à 14h30 - Salle des thèses de la Faculté de Médecine Nord.

Résumé Les neurones des ganglions rachidiens sont impliqués dans la perception de l’environnement interne et du monde extérieur. Parmi ces neurones les nocicepteurs sont spécialisés dans la détection des stimulations douloureuses et expriment sélectivement la sous-unité Nav1.9 des canaux sodium dépendant du potentiel. L’inactivation du gène codant pour la sous-unité Nav1.9 chez la souris montre que ce canal est impliqué dans l’hyperalgésie périphérique inflammatoire. Mon travail de thèse a eu pour but de définir les caractéristiques du canal Nav1.9, son rôle dans l’excitabilité des nocicepteurs et dans la transduction des informations sensorielles, sa modulation par les seconds messagers et par les médiateurs de l’inflammation. Le courant Nav1.9 est un courant sodium résistant à la tétrodotoxine. Il est atypique dans la mesure où il possède des cinétiques lentes, une large fenêtre de persistance et il est activé à des potentiels plus négatifs que le seuil d’émission des potentiels d’action. Il n’est donc pas impliqué dans les fonctions de genèse et de propagation des potentiels d’action habituellement dévolues aux canaux sodium. L’utilisation de souris Nav1.9-/- nous a permis de définir sans ambiguïté les propriétés de ce courant. La caractérisation pharmacologique du courant Nav1.9 montre que ce canal est exprimé dans différents types de neurones aux signatures électrophysiologiques spécifiques. La détection des courants mécanosensibles ainsi que la sensibilité des neurones à la capsaïcine, un agoniste sélectif du canal TRPV1 impliqué dans la détection des températures élevées, montre que Nav1.9 est exprimé dans les mécanonocicepteurs, les thermonocicepteurs et les nocicepteurs polymodaux. Dans ces neurones, Nav1.9 est adressé à la périphérie, au niveau des terminaisons libres, ce qui est cohérent avec son rôle dans l’inflammation périphérique. Les caractéristiques biophysiques de Nav1.9 sont modulées de façon originale. En effet, la dépendance au potentiel du canal est déplacée vers des potentiels plus négatifs en présence d’ions fluorures dans le milieu intracellulaire, ce qui rend les neurones hyperexcitables. La stimulation directe des protéines G par le GTPS reproduit les effets des ions fluorures. Les protéines G étant impliquées dans les voies de signalisation des facteurs de l’inflammation, il est vraisemblable que ce type de modulation mime les modifications qui surviennent dans l’inflammation. Dans les neurones des ganglions rachidiens, la modulation de Nav1.9 confère aux nocicepteurs des propriétés d’excitabilité particulières. En effet, l’activation de Nav1.9 amplifie les stimulations infraliminaires, génère de larges plateaux dépolarisants sur lesquels se greffent des potentiels d’action, et induit des comportements électrophysiologiques bistables. Le neurone alterne entre des états silencieux et de décharge en bouffées. L’ensemble de ces données suggère que Nav1.9 joue un rôle primordial dans la sensibilisation périphérique et dans l’abaissement du seuil douloureux observés dans l’hyperalgésie thermique et mécanique d’origine inflammatoire. Les caractéristiques du canal Nav1.9 en font un acteur majeur de la sensibilisation périphérique des nocicepteurs. Bien que le mode d’action des médiateurs de l’inflammation reste à définir, la modulation des canaux Nav1.9 augmente l’excitabilité des nocicepteurs indépendamment de la nature du stimulus excitateur, qu’il soit mécanique, thermique ou chimique. Ce canal semble donc jouer un rôle d’amplificateur des informations nociceptives sensorielles. Son expression limitée aux nocicepteurs et son implication dans les processus inflammatoires en font une cible thérapeutique prometteuse pour traiter certains syndromes douloureux d’origine inflammatoire.

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