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Les canaux sodium des cellules en grain du cervelet

Soutenance le 11 décembre 2006 à 14h30 - Salle des thèses de la Faculté des Sciences de St Jérôme.

Résumé

En plus du courant sodium transitoire, responsable de la dépolarisation rapide du potentiel d’action (PA), les canaux sodium dépendants du potentiel génèrent deux courants sous-liminaires, les courants persistant et résurgent, activés pour des potentiels plus négatifs que le seuil du PA. Dans les cellules en grain du cervelet (CGC), nous avons cherché à établir quelles étaient la localisation subcellulaire et les sous-unités Nav1 constitutives des canaux ioniques à l’origine de ces courants. Les CGC sont de petits neurones glutamatergiques du cortex cérébelleux qui possèdent une activité électrique complexe. In vivo, les CGC peuvent soutenir des trains de PA à des fréquences maximales de 200 Hz en réponse à des stimulations sensorielles. Ces neurones peuvent aussi répondre par des bouffées de PA pour des stimulations liminaires in situ et in vivo. Des simulations de l’électrogenèse dans les CGC ont suggéré l’intervention des trois composantes, précédemment citées, du courant sodium, sans données expérimentales précises. Nous avons montré que les CGC en culture expriment les sous-unités Nav1.2 et Nav1.6. Exprimées en même temps, ces sous-unités occupent néanmoins des localisations subcellulaires différentes, dépendantes de la maturation des segments initiaux (SI). Seule Nav1.2 est concentrée aux SI précoces alors que Nav1.6 est dispersée tout au long du neurone. Au cours de la maturation, Nav1.6 s’accumule progressivement aux SI et se retrouve ainsi concentrée avec Nav1.2. Ce schéma de développement des SI est similaire à celui que nous avons observé in situ. Par la méthode du sodium inversé, nous avons déterminé les paramètres biophysiques du courant sodium transitoire et montré l’existence d’un courant sodium persistant. Des perfusions locales de TTX nous ont permis de déterminer une origine majoritairement neuritique de ce courant persistant. Enfin, nous avons montré la présence d’un courant sodium résurgent dans les CGC en culture. Parce que Nav1.6 est une sous-unité particulièrement importante dans les systèmes neuronaux matures, nous avons tenté de cerner sa fonction dans les CGC. Pour cela, nous avons utilisé deux modèles de souris : des souris med (Nav1.6-/-) qui ne survivent pas au-delà de trois semaines et des souris dont le gène Scn8a (codant pour Nav1.6) a été inactivé uniquement dans les CGC ( Scn8a CGC KO). Dans les CGC med en culture, en l’absence de Nav1.6, le courant sodium transitoire, en plus d’être très réduit, est plus susceptible à l’inactivation lente, c’est-à-dire qu’au potentiel de repos, moins de canaux sont disponibles pour émettre un PA. Le courant résurgent est fortement diminué alors que le courant persistant n’est pas modifié. La capacité des CGC en culture à émettre des trains de PA en réponse à des dépolarisations soutenues est alors fortement perturbée, et ces neurones n’émettent plus qu’un ou deux PA. In situ, sur des tranches de cervelet de souris Scn8a CGC KO adultes, la disparition de Nav1.6 affecte modérément les décharges à hautes fréquences. Cette différence peut être expliquée par une présence encore importante de Nav1.2 aux SI à P60, mais elle suggère également un mécanisme de genèse des PA différent de celui observé en culture. Nos résultats suggèrent néanmoins une contribution majeure de Nav1.6 dans l’électrogenèse des CGC des souris adultes. Elle pourrait être confirmée par une étude sur des souris Scn8a CGC KO plus âgées chez lesquelles un déficit d’apprentissage au rotarod a été montré.

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