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La cascade des MAPKinases ERK-1/2, un point de (...)

La fonction hypophysaire est régulée par de nombreux signaux activant différents types de récepteurs, en particulier les récepteurs couplés aux protéines G hétérotrimériques (comme les récepteurs du VIP, du PACAP et du TRH) et les récepteurs à activité tyrosine kinase (comme les récepteurs de l’EGF et de l’IGF-1). Dans les cellules ante-hypophysaires, le rôle de la cascade des MAPK ERK-1/2 (cascade ERK) a été envisagé dans la régulation de la réponse biologique par ces différents récepteurs (expression génique, sécrétion hormonale). Les précédents travaux du groupe ont montré une activation des kinases ERK-1/2 par la voie de l’AMPc induite par le récepteur VPAC2 (récepteur du VIP et du PACAP) et leur implication dans l’expression du gène PRL dépendante de l’AMPc dans la lignée somatolactotrope GH4C1. Dans un premier temps, nous avons étudié le mécanisme d’activation de la cascade ERK par le VIP/PACAP, le TRH et l’EGF dans les cellules GH4C1 : nous avons montré un recrutement différentiel des protéines G monomériques Ras et Rap1 par ces différents agonistes. Ras est préférentiellement activée par le TRH et l’EGF et médie l’activation de la cascade ERK par ces deux messagers extracellulaires ; en revanche, bien que Rap1 soit plus activée que Ras par la voie de l’AMPc (induite par les neuropeptides VIP/PACAP), les deux GTPases participent conjointement à l’activation de la cascade ERK par cette voie. Par ailleurs, étant donné que la cascade ERK est impliquée dans l’activation du promoteur proximal du gène prolactine (PRL) par ces agonistes, nous avons montré le rôle différentiel de Ras et Rap1 dans la régulation de l’activité transcriptionnelle de ce promoteur. De manière analogue aux effets observés sur la cascade ERK, Ras médie principalement l’activation du promoteur par le TRH et l’EGF ; en revanche, Ras et Rap1 ont des effets opposés sur la régulation du promoteur par la voie de l’AMPc : le signal Rap1 est positif pour l’activation du promoteur par l’AMPc alors que le signal Ras est négatif. Ces travaux montrent donc que les protéines Ras et Rap1 jouent un rôle différentiel sur l’activation de la cascade ERK et l’induction d’une réponse somatolactotrope en fonction du type de récepteur mis en jeu. La voie PI3K/Akt joue aussi un rôle important dans la régulation de la synthèse et de la sécrétion des hormones hypophysaires. Nous nous sommes donc intéressés aux interactions entre la voie PI3K/Akt et la cascade ERK dans les cellules GH4C1. Nous avons montré que l’activation basale des kinases ERK-1/2 est bloquée par la voie PI3K/Akt. Cet effet se retrouve spécifiquement sur les maillons Raf-1 et Rap1. De même, la sécrétion constitutive de PRL par les cellules GH4C1 régulée par la cascade ERK est aussi bloquée par la voie PI3K/Akt. Paradoxalement, l’activation du module Rap1/Raf-1/ERK et de la sécrétion de PRL par l’IGF-1 nécessite une voie PI3K/Akt intacte. Ces résultats montrent que la voie PI3K/Akt exerce un double effet sur la cascade ERK et sur une fonction somatolactotrope spécifique régulée par la cascade ERK, la sécrétion de PRL : un rôle négatif dans les cellules non-stimulées et un rôle positif dans les cellules stimulées par l’IGF-1. Enfin, des anomalies de transduction peuvent être à l’origine de pathologies : en particulier, 40% des adénomes somatotropes expriment un mutant constitutivement actif de la protéine Gαs, l’oncogène gsp. Etant donné que la protéine sauvage Gαs a été retrouvée surexprimée dans les adénomes n’arborant pas l’oncogène gsp, nous avons étudié les conséquences de l’expression de l’oncogène gsp et de la surexpression de la protéine Gαs sauvage dans des modèles cellulaires GH4C1 inductibles. Nous avons montré que l’induction de l’expression de l’oncogène gsp et de la surexpression de la protéine Gαs provoque une augmentation de l’activité Adénylate Cyclase et du taux intracellulaire d’AMPc. De manière particulièrement intéressante, nous avons aussi observé une augmentation de l’activation basale des MAPK ERK-1/2 et de l’activité des promoteurs hormonaux (PRL et GH) soutenue tout au long de l’induction. De plus, la cascade ERK est impliquée dans l’activation chronique des promoteurs hormonaux, suggérant que les effets induits par les protéines transgéniques sur l’activité transcriptionnelle des promoteurs est la conséquence du même effet sur la cascade ERK. L’ensemble de nos travaux montre que la cascade ERK joue un rôle nodal dans la transmission de signaux extracellulaires physiologiques et est aussi impliquée dans signalisation anormale conduisant à la physiopathologie somatolactotrope. La cascade des MAPK ERK-1/2 constitue donc un point de convergence majeur des signaux visant à réguler la fonction somatolactotrope.

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