Plates-formes PFRN

Accueil > Agenda > Thèses > Adressage non conventionnel et ségrégation axonale des protéines CASPR et (...)

Adressage non conventionnel et ségrégation axonale des (...)

Mon travail de thèse s’inscrit de manière générale dans l’étude de la ségrégation axonale au niveau des noeuds de Ranvier. J’ai étudié plus particulièrement les mécanismes moléculaires et cellulaires qui concourent à l’adressage sélectif des glycoprotéines paranodales caspr et contactine à la surface cellulaire. De manière plus spécifique, ce travail a permis d’identifier un motif structural impliqué dans la rétention dans le réticulum endoplasmique (RE) et de proposer une voie alternative d’adressage pour le complexe protéique paranodal, indépendante d’une maturation par le compartiment golgien.

La myélinisation est une spécialisation des vertébrés déterminante pour générer une propagation rapide de l’influx nerveux. Les contacts avec les cellules gliales myélinisantes génèrent des sous-domaines axonaux spécialisés avec des compositions spécifiques en canaux ioniques, molécules d’adhérence cellulaires (CAMs) et protéines d’ancrage au cytosquelette. Les noeuds de Ranvier sont enrichis en canaux sodiques voltage-dépendants, qui sont à l’origine de la conduction saltatoire des potentiels d’action. Les régions paranodales qui bordent les noeuds de Ranvier résultent du contact étroit entre les boucles terminales des cellules gliales myélinisantes et la membrane axonale, formant des jonctions paranodales de type septé. Enfin, la région juxta-paranodale est enrichie en canaux potassiques qui contribuent au retour au potentiel de repos.

Un complexe de molécules d’adhérence, organisées en cis sur la membrane axonale, composé de la contactine et de caspr joue un rôle crucial dans la formation des jonctions axo-gliales paranodales. Exprimée seule dans des neuroblastomes N2a, caspr est retenue dans le RE alors qu’en présence de son partenaire contactine, elle est adressée à la surface cellulaire. Caspr2 est une glycoprotéine juxtaparanodale, de forte homologie avec caspr et qui est adressée par elle-même à la membrane plasmique. La construction de protéines chimères caspr/caspr2 nous a permis de montrer que la rétention de caspr dans le RE est portée par un motif composé de répétitions des acides aminés PGY. Il est situé de façon originale dans la région extracellulaire. D’autre part, les N-glycosylations régulent le transport de caspr et de la contactine du RE vers la surface cellulaire. Nous avons montré que les chaperones-lectines de type calnexine/ calréticuline sont impliquées dans le contrôle du co-adressage de l’hétéro-complexe. De plus, nous avons établi l’existence d’une voie Golgi-indépendante non conventionnelle, empruntée par les glycoprotéines caspr et contactine au cours de leur adressage à la surface cellulaire. En effet, le transport à la surface de caspr et de la contactine est bréfeldine A-résistant et les N-glycans portés par le complexe protéique sont sensibles à l’endoglycosidase H. Le motif PGY serait un déterminant important d’engagement dans cette voie Golgi-indépendante. Il conviendra de mieux caractériser cette voie non conventionnelle. Des études futures couplant l’imagerie dynamique et des systèmes de co-culture neurone-glie permettront de fournir des données supplémentaires à l’élucidation de cette voie.

En conclusion, nos travaux fournissent de nouvelles avancées dans les mécanismes impliqués dans la ségrégation axonale. Des désordres d’organisation des domaines axonaux et des troubles de la conduction de l’influx nerveux sont observés dans de nombreuses neuropathies, maladies neuro-musculaires et canalopathies. Une meilleure compréhension de l’organisation des nœuds de Ranvier devrait fournir de nouveaux indices pour de futures études thérapeutiques.

    Ils nous font confiance

  • logo amu
  • logo cnrs
  • logo inserm
  • logo AP-HM
  • logo F�d�ration pour la Recherche sur le Cerveau
  • logo Fondation pour la Recherche Medical en France
  • logo IBiSA
  • logo Europe programme FEDER
  • logo Agence Nationale de la Recherche
  • logo Plateforme Technologique Aix-Marseille
  • logo Vect-Horus
  • logo Neuron Experts