Plates-formes PFRN

P40-P49

P40

Implication du récepteur à la ghréline (GHS-R) dans la pathologie des adénomes hypophysaires humains

Mear Yves*, Mechioukhi Yasmine*, Germanetti Anne-Laure#, Enjalbert Alain*#, Barlier Anne*#, Thirion Sylvie*

* : CRN2M, dpt NE-NI, équipe "Physiopathologie tumorale hypophysaire" # : laboratoire de Biochimie Biologie Moléculaire, Hôpital de la conception

Les adénomes hypophysaires sont les tumeurs intracérébrales les plus fréquentes. Ces adénomes sont aujourd’hui traités par traitement pharmacologique et/ou par exérèse chirurgicale. Actuellement, les moyens thérapeutiques des adénomes somatotropes se basent sur l’utilisation d’agonistes des récepteurs à la somatostatine tels que l’octréotide. Néanmoins de nombreuses tumeurs restent résistantes à ces traitements. La ghréline, secrétée au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse, est connue pour favoriser la libération de GH via son récepteur (GHS-R). Le GHS-R possède une forte activité constitutive (indépendante de la liaison du ligand) dont le rôle physiologique reste à déterminer. Nos travaux consistent à évaluer l’impact d’un agoniste inverse, bloquant l’activité constitutive de ce récepteur, (la Substance P Analogue ou SPA), d’une part sur la sécrétion de GH et d’autre part sur l’expression des transcrits des récepteurs à la somatostatine (SSTR). Nos résultats confirment la forte expression du GHS-R dans les adénomes hypophysaires et montrent pour la première fois sa localisation subcellulaire, essentiellement membranaire. Nous montrons, grâce à l’inhibition de la sécrétion de GH induite par le SPA, que ce récepteur peut jouer un rôle important dans la production massive et dérégulée de GH observée chez les patients acromégales. Cette régulation pourrait faire intervenir la voie somatostatinergique, puisque le SPA augmente l’expression des SSTR2 et SSTR5 dans les cellules somatolactotropes tumorales de rat. Notre objectif à court terme sera d’effectuer les mêmes approches sur une cohorte de patients résistants aux agonistes somatostatinergiques. L’inhibition de l’activité constitutive du GHS-R pourrait à terme représenter une nouvelle piste thérapeutique des adénomes somatotropes résistants à la pharmacologie actuellement disponible.

P41

Développement de modèles de barrière hémato-encéphalique (BHE) et hémato-médullaire (BME) in vitro : analyse comparative de leurs réponses à des agents pro-inflammatoires

Yves Molino1, Françoise Jabès1, Marion David1, Aude Fortoul1, Karima Bakloul1, Patrick Vlieghe1 et Michel Khrestchatisky

NICN, UMR 6184, Faculté de Médecine Nord, Bd Pierre Dramard, 13916 Marseille Cedex 20 1- Société VECT-HORUS SAS, Faculté de Médecine Nord, Bd Pierre Dramard, 13916 Marseille Cedex 20.

Les cellules endothéliales qui sont les constituants majoritaires du système vasculaire cérébral et médullaire (système nerveux central, SNC) établissent entre elles des jonctions serrées qui empêchent le passage para- cellulaire de la plupart des molécules, du système sanguin vers le parenchyme nerveux. Le passage de ces barrières constitue un objectif important pour l’industrie pharmaceutique sachant que de nombreux principes actifs et médicaments potentiels pour traiter des pathologies du SNC sont abandonnés après des développements souvent coûteux en raison d’un passage insuffisant. Différents modèles de BHE ont été développés par plusieurs laboratoires, préparés avec des cellules endothéliales cérébrales primaires isolées de tissu nerveux de différentes espèces. Nous avons mis en place et validé un modèle de BHE in vitro à partir de cellules endothéliales primaires de rat. Ce modèle est utilisé pour évaluer les propriétés de molécules vecteurs susceptibles de passer la BHE, et qui sont en cours de développement dans notre équipe. Dans le cadre d’un projet sur les lésions médullaires, nous avons également développé un modèle de BME chez le rat. Nous comparons les propriétés des cellules endothéliales cérébrales et médullaires, notamment en situation inflammatoire, sachant que les processus lésionnels et pathologiques dans le tissu nerveux sont associés à l’inflammation des barrières. Cette inflammation a des conséquences sur leurs propriétés, notamment une baisse de leur imperméabilité et un profil d’expression différentiel de nombreux gènes. Une analyse comparative des profils d’expression de gènes est en cours afin de mieux caractériser les propriétés des cellules endothéliales cérébrales et médullaires et les réponses de ces deux catégories de cellules à des agents pro-inflammatoires.

P42

Recherche d’un nouveau partenaire protéique endogène de l’acétylcholinesterase et des neuroligines dans le cerveau de rat/souris.

Mondielli Grégoire CRN2M Département Signalisation Neuronale Equipe ToxCiM

Gregoire.mondielli univmed.fr phone : 33 491 69 88 56 Directeur de thèse : Drocteur Pascale Marchot

L’enzyme acetylcholinesterase (AChE) hydrolyse le neurotransmetteur acétylcholine dans les systèmes nerveux central et périphériques. De nombreuses données expérimentales suggèrent que l’AChE aurait aussi des fonctions non catalytiques, associées à la synaptogénèse ou impliquées dans des maladies neurodégénératives, et impliquant la participation de ligands encore non identifiés. Le but de ce projet de thèse est d’extraire, à partir de fractions protéiques soluble ou solubilisées de cerveaux de rat/souris, de purifier et de caractériser en utilisant une combinaison de techniques biochimiques et protéomique un ou des ligands protéiques endogènes susceptibles d’être partenaire(s) hétérologue(s) de l’AChE. Actuellement, en dépit de quelques pistes trouvées par resonance plasmonique de surface (SPR) et/ou par chromatographie d’affinité, nos résultats ne permettent pas d’affirmer que nous avons identifié un tel ligand.
En contraste, les neuroligines (NLs), initialement choisies comme des contrôles négatifs de l’AChE dans les essais de SPR, se sont révélées lier « quelque chose » présent dans une fraction de cerveau de rat. Les NLs sont des protéines post-synaptiques appartenant à la même famille structurale que l’AChE, mais dépourvues d’activité catalytique. Par leur interaction avec les neurexines pré-synaptiques, les NLs contribuent au fonctionnement et à l’architecture de la synapse. Nos résultats suggèrent la présence, dans le cerveau de rongeur, d’un ligand endogène différent des neurexines. Pour purifier et identifier ce nouveau ligand nous utilisons les stratégies mises au point pour le projet initial ciblant l’AChE.
L’identification d’un nouveau partenaire des NLs documentera les mécanismes d’adhésion à la synapse. De plus, des mutations de gènes codant pour les NLs seraient liées à l’autisme. L’identification d’un nouveau ligand pourra aussi fournir des indices sur l’effet des mutations des NLs.

P43

Restauration de l’apprentissage et de la mémoire après greffe de cellules souches olfactives humaines dans l’hippocampe lésé de souris

Emmanuel Nivet1,2, Michel Vignes3, Stéphane Girard1,2, Caroline Pierrisnard2, Nathalie Baril2, Arnaud Devèze4, Jacques Magnan4, Fabien Lanté3, Michel Khrestchatisky1, François S. Roman2*, François Féron1,5*

1 Neurobiologie des Interactions Cellulaire et Neurophysiopathologie, CNRS UMR-6184, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université ; IFR Jean Roche, 51, Bd Pierre Dramard - 13916 Marseille Cedex 20, France 2 Laboratoire de Neurobiologie des Processus Mnésiques, CNRS UMR-6149, Aix-Marseille Université ; IFR Sciences du Cerveau et de la Cognition, Pôle 3C, 3, place Victor Hugo - 13331 Marseille cedex 03, France 3 Stress Oxydant et Neuroprotection, CNRS UMR-5247, Université de Montpellier 1 et 2 ; IBMM, Place E. Bataillon - 34095Montpellier cedex 05, France 4 Département ORL, Hôpital Universitaire Nord, AP-HM, Bd Pierre Dramard - 13916 Marseille, France 5 Centre d’Investigations Cliniques en Biothérapie CIC-BT 510, AP-HM - Institut Paoli Calmettes - Inserm, Aix-Marseille Université, 232 Bd de Sainte Marguerite - 13273 Marseille cedex 09, France * Co-superviseurs

La transplantation de cellules souches a été proposée comme un traitement potentiel pour un nombre varié de désordres nerveux. Parmi les candidats potentiels, figurent les cellules souches de la lamina propria, située dans la cavité nasale humaine. Récemment, nous avons caractérisé ces cellules qui appartiennent à la famille des cellules souches mésenchymateuses. Elles sont multipotentes et se distinguent des cellules de la moelle osseuse par une prolifération élevée et des propriétés neurogéniques. Au cours de l’étude présentée ici, nous avons greffé des cellules humaines olfactives dans l’hippocampe de souris, préalablement lésé avec un agoniste glutamatergique, l’acide iboténique. Nous avons observé que i) les cellules exogènes migrent vers les zones lésées de l’hippocampe où elles se différencient en neurones mais jamais en astrocytes et ii) stimulent la neurogenèse endogène dans le gyrus dentelé. Par ailleurs, des enregistrements électrophysiologiques, réalisés ex vivo avec des puces multi-électrodes, nous ont permis de démontrer que les cellules souches olfactives induisent un rétablissement de la transmission synaptique hippocampique et améliorent la potentialisaton à long terme (LTP). Enfin, à l’aide de tests de comportement basés sur des tâches hippocampo-dépendantes, nous avons mis en évidence une restauration des capacités d’apprentissage et de mémorisation. L’ensemble des ces améliorations ont également été observées lorsque les cellules souches ont été greffées dans le liquide céphalo-rachidien et non pas dans la zone lésée. Ces résultats encourageants laissent augurer d’un possible essai clinique basé sur la transplantation autologue de cellules souches olfactives nasales chez des patients souffrant de pertes mnésiques après un traumatisme crânien.

P44

Les courants TTX-résistants des neurones myentériques de souris

Nancy Osorio*, Marcel Crest*, Nadine Clerc*, Sergiy Korogod§ et Patrick Delmas*

* CRN2M, UnivMed-CNRS UMR6231, § University of Dniepropetrovsk, Ukraine

Nous avons montré précédemment que les canaux sodium résistants à la tetrotoxine (TTX-R) de type Nav1.9 sont exprimés dans les neurones myentériques de rats et de cochons d’Inde (Rugiero et al, 2003 ; Coste et al, 2004 ; Padilla et al, 2007 ; Maingret et al, 2008). Pour tenter d’élucider le rôle particulier de Nav1.9 dans ces neurones, nous avons utilisé une lignée de souris dont le gène Scn11a (codant pour Nav1.9) a été inactivé (Nav1.9 KO). Par patch-clamp sur des neurones myentériques in situ, nous avons montré l’existence de deux courants TTX-R : 1/ un courant transitoire INaT possédant un seuil d’activation relativement élevé (-40 mV) et 2/ un courant INaL aux cinétiques d’activation et d’inactivation lentes, ayant une composante persistante importante et un seuil d’activation assez bas (-60 mV). Ces deux courants TTX-R se distribuent de manière différente dans la population des neurones myentériques : INaT est enregistré dans presque tous les neurones (95%) alors que INaL est restreint à une sous-population. Des immunomarquages avec un anticorps anti-Nav1.9 montrent que cette sous-population est constituée de neurones larges, identifiés comme les neurones sensoriels intrinsèques du plexus myentérique. L’utilisation d’un anticorps anti-Nav1.5 nous a permis de montrer que le canal sodium TTX-R Nav1.5 est exprimé par la plupart des neurones myentériques. Dans les neurones myentériques issus de souris Nav1.9 KO, INaL mais pas INaT est absent. Nous avons également montré que la présence de Nav1.9 dans les neurones myentériques est associée à un élargissement du potentiel d’action et la présence de décharges répétitives. Ces données expérimentales sont soutenues par des simulations numériques qui montrent que Nav1.9 est activé lors d’un potentiel d’action. En conclusion, notre étude montre que Nav1.9 est le corrélat moléculaire du courant sodium TTX-R persistant des neurones myentériques et suggère que Nav1.5 sous-tend le courant TTX-R transitoire.

Rugiero F,Mistry M,Sage D,Black JA,Waxman SG,Crest M,Clerc N,Delmas P, Gola M. J Neurosci. 2003 ; 23 : 2715-25. Coste B,Osorio N,Padilla F,Crest M,Delmas P. Mol Cell Neurosci. 2004, 26 : 123-34. PadillaF, CoubleML,Coste B,Maingret F,Clerc N,Crest M,Ritter AM,Magloire H,Delmas P. Mol Cell Neurosci. 2007, 35 : 138-52. Maingret F,Coste B,Padilla F,Clerc N,Crest M,Korogod S,Delmas P. J Gen Physiol. 2008 ; 131 : 211-25.

P45

Les métalloprotéases matricielles (MMPs) sont exprimées par les cellules souches de la muqueuse olfactive et contribuent à leur migration

Adlane Ould-yahoui, Oualid Sbai, Eliane Charrat, Yatma Gueye, Emmanuel Fenouillet, Jean-Jacques Risso1, François Féron, Michel Khrestchatisky, Santiago Rivera.

NICN, UMR6184 CNRS-Université de la Méditerranée, Marseille. 1 Département de Recherche Marine et Subaquatique, IMNSSA, UMR MD2 PPCOE, Université de la Méditerranée, Toulon Armées.

Les travaux de caractérisation des cellules souches de la muqueuse olfactive (CSO) au sein de notre laboratoire ont permis de montrer sur un modèle de souris amnésiques que la greffe de ces cellules favorise la récupération des capacités d’apprentissage et de mémorisation. Ces travaux ont mis en évidence la capacité des CSO à migrer jusqu’au site de lésion et de se différencier en neurones après injection ipsilatérale ou controlatérale. En parallèle, une étude génomique comparative a montrée que les CSO présentent un grand nombre de marqueurs en commun avec les cellules souches de la moelle osseuse (CSM), mais de manière intéressante le niveau d’expression de MMP-1 et nettement supérieur à celui trouvé dans les CSM. Ces travaux sont à mettre en relation avec des travaux précédents de notre équipe ayant démontré le rôle fondamental des MMPs (notamment MMP-2) dans la motilité d’astrocytes et neurones. Pour cette raison nous avons entrepris de caractériser les MMPs présentes dans les CSO en culture avant la greffe et d’étudier le rôle de ces protéases dans leur migration. Les résultats obtenus montrent que : i) les CSO expriment au moins MMP-1, MMP-2, MMP-9 et MT1-MMP, ii) MMP-2 est présente au niveau de la membrane cellulaire, du cytoplasme, du cytosquelette et de manière surprenante au niveau du noyau, iii) MMP-1, MMP-9 et MT1-MMP se distribuent de manière préférentielle dans le front de migration cellulaire ; iv) l’inhibition sélective des MMPs réduit fortement la migration des CSO dans une chambre de Boyden. En attendant de caractériser plus précisément le rôle de chacune de ces protéases, l’ensemble de ces résultats suggère que les MMPs contribuent à la migration des CSO et en conséquence au potentiel régénérateur et thérapeutique de ces cellules.

P46

Proteome du canal sodium Nav1.9

PADILLA F.1 BELGHAZI M.2 DELMAS P.1

1 CRN2M UMR 6231, , Faculté de médecine nord, 51 bd Dramard 13344 MARSEILLE Cedex 15 2 CAPM, IFR Jean Roche, Faculté de médecine nord, 51 bd Dramard, 13916 MARSEILLE cedex 20

Les neurones sensoriels des DRG expriment un répertoire unique de canaux ioniques. Parmi ces canaux, le canal sodium Nav1.9 génère un courant persistant dépendant du voltage qui confère des propriétés électrophysiologiques très particulières aux neurones sensoriels qui l’expriment aussi bien des DRG (Coste et al. 2004, 2007, Maingret et al 2008) que des neurones myenteriques (Rugiero et al. 2003, Coste et al 2004). Ce courant est aussi impliqué dans les processus d’allodynie et d’hyperalgie thermique et mécanique au cours de processus inflammatoires mais les mécanismes moléculaires sousjascents sont encore inconnus. Afin d’identifier les partenaires moléculaires du canal Nav1.9 nous avons réalisé des expériences de co-immunoprécipitation à l’aide un anticorps spécifique développé au laboratoire (Padilla et al 2007), suivie d’une identification de par séquençage protéique sur la plateforme protéomique de l’IFR. Les protéines identifiées sont de diverses nature : protéines du cytosquelette, vésicules de transport intra cellulaires, ou encore des kinases phosphatases, ou protéines G mono- ou hétérotri-mérique. Nous étudions à présent comment ces partenaires interagissent avec Nav1.9 au cours d’un processus inflammatoire. Rugiero F, Mistry M, Sage D, Black JA, Waxman SG, Crest M, Clerc N, Delmas P, Gola M. Selective expression of a persistent tetrodotoxin-resistant Na+ current and NaV1.9 subunit in myenteric sensory neurons. J Neurosci. 2003 Apr 1 ;23(7):2715-25
Coste B, Osorio N, Padilla F, Crest M, Delmas P. Gating and modulation of presumptive NaV1.9 channels in enteric and spinal sensory neurons. Mol Cell Neurosci. 2004 May ;26(1):123-34
Padilla F, Couble ML, Coste B, Maingret F, Clerc N, Crest M, Ritter AM, Magloire H, Delmas P.
Expression and localization of the Nav1.9 sodium channel in enteric neurons and in trigeminal sensory endings : implication for intestinal reflex function and orofacial pain. Mol Cell Neurosci. 2007 May ;35(1):138-52
Coste B, Crest M, Delmas P.
Pharmacological dissection and distribution of NaN/Nav1.9, T-type Ca2+ currents, and mechanically activated cation currents in different populations of DRG neurons. J Gen Physiol. 2007 Jan ;129(1):57-77
Maingret F, Coste B, Padilla F, Clerc N, Crest M, Korogod SM, Delmas P.
Inflammatory mediators increase Nav1.9 current and excitability in nociceptors through a coincident detection mechanism. J Gen Physiol. 2008 Mar ;131(3):211-25

P47

La cascade des MAPKinases ERK1/2 joue un rôle central dans la physiopathologie somatotrope. PERTUIT Morgane, ROMANO David✶, ENJALBERT Alain, BARLIER Anne, GERARD Corinne

CRN2M, UMR 6231 CNRS, Marseille(✶)Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, UK

Les adénomes hypophysaires somatotropes sont caractérisés par une hypersécrétion hormonale et des altérations de la prolifération cellulaire. Dans ces tumeurs, la seule mutation fréquemment retrouvée est l’oncogène gsp (mutation activatrice de la sous-unité α de la protéine Gs). Cependant il n’existe pas de différences claires entre le phénotype des patients porteurs de tumeurs exprimant l’oncogène gsp (gsp+) ou non (gsp-).De plus, une surexpression de la protéine Gsα sauvage a été observée dans un sous-groupe d’adénomes gsp-. Pour comprendre le rôle des altérations de Gsα dans l’initiation et la progression des adénomes sécrétant l’hormone de croissance (GH), nous avons développé des lignées GH4C1 stables d’expression conditionelle de l’oncogène gsp ou de surexpression de Gsα. Dans ces lignées, nous montrons que l’induction de l’expression de l’oncogène gsp ou de la surexpression de Gsα, qui perturbe dans les deux cas la voie de l’AMPc, induit une activation chronique de la cascade des MAPKinases ERK1/2. Dans les deux lignées, cette hyperactivation de la voie ERK1/2 est impliquée dans l’activation soutenue des promoteurs humains de prolactine (PRL) et de GH. Nos résultats sont en accord avec les observations cliniques et démontrent qu’une légère surexpression de Gsα peut engendrer des désordres physiologiques analogues à ceux observés en présence de l’oncogène gsp. Un des enjeux de notre travail est de déterminer les mécanismes moléculaires en aval de Gsα soutenant l’activation chronique de ERK1/2. Dans les deux lignées cellulaires, nous montrons que les kinases Src sont impliquées dans l’hyperactivation de cette voie. De plus des expériences de co-immunoprécipitation suggèrent un recrutement direct de Src par Gsα. Src pourrait alors activer les petites protéines G Ras et Rap1 qui sont toutes deux activées dans les deux lignées et contribuent à l’hyperactivation de ERK1/2. L’ensemble de ces résultats met en avant une nouvelle voie de signalisation Gsα-Src-Ras/Rap1-ERK1/2 déterminante dans la physiopathologie somatotrope.

P48

PITX2 : une mutation de ce facteur comme outil pour éclaircir l’origine du lignage somatolactotrope.

Quentien MH 1, Abitbol M 2, Brue T 1,3.

1 Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille (CRN2M), UMR6231, Faculté de Médecine Secteur Nord, Université de la Méditerranée, CS 80011, 13344 Marseille Cedex 15, France 2 Centre de Recherches Thérapeutiques en Ophtalmologie, équipe d’accueil 2502 MENRT, Université René Descartes Paris V, Faculté de Médecine Necker-Enfants Malades, 156 rue de Vaugirard, Paris, France. 3 Service d’Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, et Centre de référence des maladies rares d’origibe hypophysaire DEFHY, Hôpital de la Timone, Marseille, France.

Le lignage antéhypophysaire somatolactotrope génère les cellules lactotropes sécrétant la PRL et somatotropes la GH. Nous nous sommes intéressés au facteur de transcription PITX2 dans la régulation des gènes humains de la PRL, de la GH et du facteur de transcription POU1F1. L’approche utilisée est la caractérisation de mutations de PITX2 décrites dans le syndrome d’Axenfeld-Rieger (dysmorphie cranio-facial, anomalies oculaires, dentaires et ombilicales, parfois associés à des déficits en GH). Sur trois mutations étudiées, Y167X et E101X ont un codon stop précoce, tandis que la troisième, F104L consiste en une substitution d’acide aminé. Par des approches de transcription/traduction in vitro, de gel retard et de transfections transitoires, Y167X est apparu très intéressant : cette protéine tronquée est capable de se lier à des sites spécifiques de l’ADN et a des propriétés de suractivation de l’expression de la hPRL et de POU1F1 tandis qu’elle est inactive sur la hGH. Y167X est la première mutation décrite qui a un effet différentiel sur l’expression de la hPRL et de la hGH. Ce mutant représente un outil intéressant car la question de l’origine des cellules lactotropes reste à préciser. Elles pourraient provenir de précurseurs lactotropes purs ou de précurseurs PRL+/GH+ qui ensuite expriment seulement la PRL. L’effet différentiel observé du mutant Y167X suppose que PITX2 interagit avec des facteurs de transcription ou des cofacteurs différents selon qu’il intervient dans l’expression de la PRL ou de la GH. Des études d’interactions protéines/protéines de PITX2 et du mutant Y167X nous permettront de mettre en évidence ces facteurs.

P49

Chemo- and mechano-sensitivities of cultured Madin Darby Canine Kidney (MDCK) cells.

Lise Rodat-Despoix & Patrick Delmas.

Centre de Recherche en Neurobiologie-Neurophysiologie de Marseille (CRN2M), CNRS UMR 6231, IFR Jean-Roche, Université de la Méditerranée, Marseille.

Madin Darby Canine Kidney (MDCK) cells is a widely cell-line derived from the collecting duct of the kidney, which exhibit a non motile solitary primary cilium after 7 days of culture. This microtubule-based nonmotile organelle is now considered to serve as a versatile mechanosensor and chemosensor, and its loss or disability induces loss of mechano- and chemo-sensitivity of cells. Here we demonstrate that 1-day cultured MDCK cells showed pH- and mechano-sensitivities, although they lacked primary cilium. Cells showed transient calcium increase upon exposure to pH solutions varying from 6 to 3. Calcium responses were the largest with pH 3 solution and were composed of both extra- and intra-cellular components as removal of extracellular calcium or block of SERCA pumps by thapsigargin (1 µM) decreased the amplitude of the response. Mechanosensitivity was tested by applying a puff of Kreb’s solution onto the cells, from 4 to 30 psi. Maximum responses were obtained with the smallest stimulation (4 psi), which induced a transient calcium increase. As for the pH stimulation, this mechano-induced calcium response involved calcium from both intra- and extra-cellular stocks, as application of thapsigargin (1 µM) or a calcium free bathing solution reduced the mechanically-induced calcium response. Finally, responses of MDCK cells to acidic and mechanical stimuli involved a lanthanum-sensitive calcium permeable channel. Altogether, our results demonstrate that MDCK cells are chemo- and mechano-sensitive, well before the formation of a mature primary cilium.

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